Het zit Witse (Hubert Damen) niet mee in seizoen zes. Zijn rechterhand Sam (Inge Paulussen) stelt zich kandidaat voor een uitwisselingsprogramma met de Nederlandse politie. Zeer tegen zijn zin trekt ze voor drie maanden naar Rotterdam. De speurder moet het ondertussen doen met Billie (Aisa Winter), een stagiaire uit Nederland. Witse is not amused.

De zaken die Witse voorgeschoteld krijgt, worden er nochtans niet makkelijker op. Een carjacking wordt een race tegen de tijd wanneer blijkt dat de baby die nog in de auto lag, lijdt aan een ernstige allergie. Een jager die in de borst geschoten wordt, leidt Witse naar het plaatselijke ziekenhuis. Hij treft er meer verdachten aan dan hem lief is. In een heel ander milieu onderzoekt Witse dan weer het verdachte overlijden van een drie maanden oude baby. Witse bijt zich vast in de zaak en probeert verder te kijken dan de graffiti, het rondslingerende vuilnis en de injectienaalden. In de laatste twee afleveringen van het seizoen krijgt Witse ten slotte af te rekenen met een machtigere tegenstander dan alle anderen die hij ooit tegenover zich heeft gekregen: de Italiaanse maffia. In het onderzoek naar een moord op een bouwwerf komt hij een handel in synthetische drugs op het spoor. Witses directeur Wijtinckx (Dirk Tuypens) is betrokken partij.

Alsof Witse nog niet genoeg aan zijn hoofd heeft, gaat het niet goed tussen hem en zijn vriendin Annemie (Els Olaerts). Ook collega Rudy Dams (Marc Stroobants) blijft niet gespaard van persoonlijke problemen. Romain Van Deun (Daan Hugaert) voelt zich dan weer geroepen om deel te nemen aan de selectieproef voor commissaris.

Stof genoeg dus voor een spannende nieuwe reeks van Witse, vanaf zondag 4 oktober dertien weken lang op Eén.